Protéine tau et peptide bêta-amyloïde

Vers l’âge de 20 ans, le cerveau atteint sa masse maximale et de subtiles modifications dans sa constitution chimique et dans sa structure débutent à la moitié de la vie chez la plupart des personnes. Ainsi, durant toute la durée d’une vie, le cerveau peut perdre un certain nombre de ses neurones mais, au cours du vieillissement normal, ceci ne se traduit que par des pertes neuronales peu étendues. On peut donc dire que la mort neuronale est physiologique lors du vieillissement (5% de la population neuronale). C’est donc ce critère qui permet de faire la distinction entre un vieillissement normal et les atteintes neurodégénératives dont la maladie d’Alzheimer.
En effet, la maladie d’Alzheimer se caractérise par un accroissement pathologique de la mort cellulaire (environ 15 à 20% de neurones détruits). La mort cellulaire désigne le mécanisme au cours duquel une cellule meurt et est détruite. On parle de mort cellulaire à partir du moment où les fonctions vitales et les réactions chimiques de son métabolisme ont cessé. Il existe, par ailleurs, différents types de morts cellulaires. Parmi eux, l’apoptose, qualifiée de « suicide cellulaire » en réaction à une agression biochimique, est le mécanisme de mort cellulaire dans la maladie d’Alzheimer.
La protéine précurseur de l’amyloïde (APP) est une protéine transmembranaire qui participe au maintien de la structure du neurone, aide sa croissance, la formation des synapses et la neurotransmission. Cependant, dans les cas d’Alzheimer, cette protéine subi une maturation anormale et provoque ainsi la formation du peptide bêta-amyloïde, qui, en se libérant va s’agglutiner progressivement à d’autres peptides bêta-amyloïde, conduisant à la formation de plaques amyloïdes (ou plaques séniles) autour du neurone. Ces plaques neurotoxiques sécrètent des substances (radicaux libres) qui « agressent » le neurone. C’est pourquoi, le neurone, se sentant « attaqué », lance le mécanisme d’apoptose.

Comparaison d’un cerveau normal et d’un cerveau atteint de la maladie d’Alzheimer

On parle alors de dégénérescence neurofibrillaire lorsque le neurone fonctionne moins bien et qu’il crée des produits toxiques qui le détruisent, provoquant ainsi son apoptose.
Par ailleurs, dans la maladie d'Alzheimer, la dégénérescence neurofibrillaire est également due à une autre protéine devenant anormale, mais à l’intérieur des neurones cette fois-ci : la protéine tau.

Il faut d’abord rappeler que les neurones sont dotés d’un système de transport qui relie le corps cellulaire à l’extrémité de l’axone. Ce système est organisé en filaments spécialisés appelés microtubules qui servent de support structural à la cellule. Ils sont présents dans le cytoplasme et sont surtout impliqués dans le transport des nutriments à l’intérieur de la cellule. Ces microtubules sont maintenus bien parallèles grâce à la protéine tau dont la présence est indispensable à la stabilisation des cellules. Son rôle est aussi de maintenir la structure du neurone en permettant la formation, la stabilisation mais également la flexibilité des microtubules, en se liant à eux. En revanche, chez les personnes souffrant de la maladie d’Alzheimer, cette protéine tau subi une hyperphosphorylation ou une phosphorylation anormale. Par conséquent, elle n’assure plus sa fonction : elle se décompose en filaments et s’accumule de façon anormale provoquant alors le dysfonctionnement des neurones et de leurs connexions. Ainsi, la protéine tau ne peut plus maintenir les microtubules en place, ce qui entraine donc leur rupture et la formation d’amas de protéine. De ce fait, les microtubules, devenant incapables de faire circuler correctement les nutriments dans les neurones, provoquent la dégénérescence des terminaisons nerveuses situées tout au bout de l’axone. La communication avec les neurones suivants dans le circuit se trouvant diminuée, puis complètement coupée, amènera le neurone entier à se dégénérer. Enfin, cette dégénérescence se diffuse de cellule en cellule et s’étend dans tout le cerveau, depuis la région de l’hippocampe jusqu’à l’ensemble du cortex cérébral.

Ce processus étant très lent, il faut compter plusieurs dizaines d'années avant que les premiers symptômes de la maladie n'apparaissent.

La protéine tau dans un neurone sain et dans un neurone malade